Una rara mutación que impide sentir dolor alumbra el camino hacia el analgésico perfecto
La imagen muestra neuronas sensoriales de los ganglios espinales que intervienen en la generación y transmisión del dolor. / E. EMERY Y R. MAGNÚSDÓTTIR/UCL
En el planeta hay unos pocos centenares de personas que no sienten el dolor. Una serie de raras mutaciones impiden que su sistema nervioso detecte las señales de alerta de una quemadura o un rasguño. Ahora, un experimento con ratones genéticamente modificados promete aprovechar su sufrimiento indoloro para lograr el analgésico definitivo.
El dolor físico (el emocional es otra cosa) es uno de los principales mecanismos de defensa del organismo. Cuando alguna parte del cuerpo sufre una agresión que puede hacer peligrar su integridad, se produce un torrente de señales electroquímicas en las fibras nerviosas. Estas señales viajan por medio de unas proteínas llamadas canales de sodio (cuyo símbolo químico es Na). Hay hasta nueve diferentes que atraviesan la membrana de las células nerviosas y en la jerga científica se los conoce como como los canales Nav1.x). Al menos tres de ellos tiene que ver con el dolor.
Al superar un determinado umbral, el punto en el que el tejido se quema (térmico) o se rompe (mecánico), por ejemplo, las neuronas de los sistemas nerviosos periférico y simpático liberan una pequeña cantidad de sodio. La carga de este metal alcalino se ve amplificada por los canales de sodio y llega así hasta el cerebro y la médula espinal, encargados de modular la sensación de dolor. Sin embargo, alguna personas son analgésicas de nacimiento. En 2006, investigadores de la Universidad de Cambridge descubrieron las causas genéticas de este trastorno. En unos casos, los afectados portan una mutación del gen encargado de codificar el canal Nav1.9 que lo hiperactiva hasta bloquearlo. En otros, el gen mutado desactiva el canal Nav1.7.
Los canales de sodio transmiten las señales de dolor desde el origen hasta el sistema nervioso
Lo que ha hecho ahora otro grupo de investigadores británicos ha sido volver a reactivar el canal Nav1.7 para recuperar la sensación de dolor. Y sus razones para hacerlo son las mejores. Les borraron el gen SCN9A, que codifica este canal, a un grupo de ratones. Como sucede con los humanos con esta mutación, comprobaron que se volvían insensibles al dolor. Pero el cómo se produce esta insensibilidad es más complejo de lo que se creía.
Cuando se descubrió el rol de estos canales, los más optimistas creyeron que era el fin del sufrimiento, bastaría con desarrollar una sustancia que los bloqueara. Pero, aún hoy, el único medio para aliviar el dolor realmente agudo son la morfina y otros opiáceos naturales o sintéticos. Lo malo es que, además de su acción generalizada y la intensa sedación, a largo plazo se acaba desarrollando dependencia y tolerancia. Sin embargo, las personas que tienen su Nav1.7 desactivado, aunque deben tener mucho cuidado con las lesiones, llevan una vida relativamente normal. El único efecto añadido es que sufren de anosmia o incapacidad para oler. Esto se debe a que el canal Nav1.7 también está presente en las neuronas olfativas y cuando falta, se pierde el sentido del olfato.
Paradójicamente, durante estos 10 años, desde que se descubriera el origen genético de las personas analgésicas, se han desarrollado potentes antagonistas de los distintos canales de sodio pero ninguno ha conseguido un poder analgésico como el que llevan dentro estos individuos y sin sus efectos secundarios. Y es que el canal Nav1.7 no había desvelado todos sus secretos.
Ratones modificados con el gen que provoca la analgesia humana recuperaron el dolor tras darles un antagonista de los opioides
"Después de una década de decepcionantes ensayos clínicos, ahora tenemos la confirmación de que Nav1.7 es el elemento clave en el dolor humano", dice el profesor de medicina del University College de Londres (UCL) y principal autor de la investigación, John Wood. "El ingrediente secreto ha resultado ser un viejo conocido, los péptidos opioides", añade este experto en neurobiología. En efecto, los científicos comprobaron que los ratones con la mutación que desactiva este canal mostraban una elevada generación de encefalinas, un péptido (una endorfinas) que actúa como analgésico natural del sistema nervioso.
Tal y como publican en Nature Communications, en una segunda fase, los científicos administraron naloxona, un antagonista de los opioides que se usa para contrarrestar una sobredosis de heroína, a varios de los ratones modificados. Todos volvieron a recuperar la sensibilidad y la graduación del dolor. Y si funciona con ratones genéticamente modificados para reproducir un trastorno humano, ¿por qué no iba a funcionar con los humanos?
Tras localizar a una mujer de 39 años que nunca ha sentido dolor en su vida, le inyectaron naloxona alternada con soluciones salinas inocuas en una serie de ensayos. Bajo los efectos del antagonista, la mujer pasó de no sentir el calor a recuperar la molesta sensación de quemazón. Descubierto el doble papel de este canal de sodio, los investigadores quieren ahora ir más allá. "Hemos solicitado una patente para combinar opioides en bajas dosis con bloqueadores de Nav1.7. Esto debería replicar la experiencia de no sentir dolor de las personas con esta rara mutación, algo que hemos comprobado con éxito en ratones no modificados", explica Wood. Esperan poder iniciar los ensayos con humanos en 2017.
Hacia un analgésico universal
"La idea es suprimir la actividad de Nav1.7 por medio de pequeñas moléculas. Al silenciar las neuronas que perciben el dolor en la periferia corporal, provocarías una interrupción de la transmisión del dolor al cerebro", comenta el profesor de la Clínica Universitaria de Jena (Alemania), Ingo Kurth. Este experto en genética funcional, no relacionado con el estudio británico, ya ha trabajado con personas analgésicas.
Al menos dos mutaciones diferentes provocan que algunas personas no sientan dolor
En 2013 secuenciaron el genoma de una niña alemana incapaz de sentir dolor. En su caso encontraron también una mutación pero en un gen diferente al del caso de la mujer británica. La pequeña tenía alterado el gen SCN11A, que codifica otro canal de sodio, el Nav1.9. El resultado en este caso no es la desactivación del canal sino la hiperactivación del sodio dentro de las neuronas hasta que pierde su carga y, por tanto, su capacidad de enviar la señal electroquímica al sistema nervioso. Y la existencia de dos mutaciones diferentes al menos complicaría el camino a un analgésico universal.
"El desafío más importante es que los fármacos contra Nav1.7 tendrían que ser específicos para su subtipo. Esto significa que solo deberían inhibir este canal pero no los otros similares canales de sodio como Nav1.1, 1.3., 1.5, etc... Ya que tendría serios efectos colaterales", advierte Kurth. Además, los posibles analgésicos deberían tener en cuenta también el gen mutado. En el caso de la niña alemana, la mutación de SCN911 hace que no sienta dolor pero, a diferencia de la mujer británica, sí sufre ataques de un dolor intenso de forma esporádica y sin mediar ninguna lesión. "Esto hace que sea extremadamente difícil como diana terapéutica", sostiene el científico alemán.
La imagen muestra neuronas sensoriales de los ganglios espinales que intervienen en la generación y transmisión del dolor. / E. EMERY Y R. MAGNÚSDÓTTIR/UCL
En el planeta hay unos pocos centenares de personas que no sienten el dolor. Una serie de raras mutaciones impiden que su sistema nervioso detecte las señales de alerta de una quemadura o un rasguño. Ahora, un experimento con ratones genéticamente modificados promete aprovechar su sufrimiento indoloro para lograr el analgésico definitivo.
El dolor físico (el emocional es otra cosa) es uno de los principales mecanismos de defensa del organismo. Cuando alguna parte del cuerpo sufre una agresión que puede hacer peligrar su integridad, se produce un torrente de señales electroquímicas en las fibras nerviosas. Estas señales viajan por medio de unas proteínas llamadas canales de sodio (cuyo símbolo químico es Na). Hay hasta nueve diferentes que atraviesan la membrana de las células nerviosas y en la jerga científica se los conoce como como los canales Nav1.x). Al menos tres de ellos tiene que ver con el dolor.
Al superar un determinado umbral, el punto en el que el tejido se quema (térmico) o se rompe (mecánico), por ejemplo, las neuronas de los sistemas nerviosos periférico y simpático liberan una pequeña cantidad de sodio. La carga de este metal alcalino se ve amplificada por los canales de sodio y llega así hasta el cerebro y la médula espinal, encargados de modular la sensación de dolor. Sin embargo, alguna personas son analgésicas de nacimiento. En 2006, investigadores de la Universidad de Cambridge descubrieron las causas genéticas de este trastorno. En unos casos, los afectados portan una mutación del gen encargado de codificar el canal Nav1.9 que lo hiperactiva hasta bloquearlo. En otros, el gen mutado desactiva el canal Nav1.7.
Los canales de sodio transmiten las señales de dolor desde el origen hasta el sistema nervioso
Lo que ha hecho ahora otro grupo de investigadores británicos ha sido volver a reactivar el canal Nav1.7 para recuperar la sensación de dolor. Y sus razones para hacerlo son las mejores. Les borraron el gen SCN9A, que codifica este canal, a un grupo de ratones. Como sucede con los humanos con esta mutación, comprobaron que se volvían insensibles al dolor. Pero el cómo se produce esta insensibilidad es más complejo de lo que se creía.
Cuando se descubrió el rol de estos canales, los más optimistas creyeron que era el fin del sufrimiento, bastaría con desarrollar una sustancia que los bloqueara. Pero, aún hoy, el único medio para aliviar el dolor realmente agudo son la morfina y otros opiáceos naturales o sintéticos. Lo malo es que, además de su acción generalizada y la intensa sedación, a largo plazo se acaba desarrollando dependencia y tolerancia. Sin embargo, las personas que tienen su Nav1.7 desactivado, aunque deben tener mucho cuidado con las lesiones, llevan una vida relativamente normal. El único efecto añadido es que sufren de anosmia o incapacidad para oler. Esto se debe a que el canal Nav1.7 también está presente en las neuronas olfativas y cuando falta, se pierde el sentido del olfato.
Paradójicamente, durante estos 10 años, desde que se descubriera el origen genético de las personas analgésicas, se han desarrollado potentes antagonistas de los distintos canales de sodio pero ninguno ha conseguido un poder analgésico como el que llevan dentro estos individuos y sin sus efectos secundarios. Y es que el canal Nav1.7 no había desvelado todos sus secretos.
Ratones modificados con el gen que provoca la analgesia humana recuperaron el dolor tras darles un antagonista de los opioides
"Después de una década de decepcionantes ensayos clínicos, ahora tenemos la confirmación de que Nav1.7 es el elemento clave en el dolor humano", dice el profesor de medicina del University College de Londres (UCL) y principal autor de la investigación, John Wood. "El ingrediente secreto ha resultado ser un viejo conocido, los péptidos opioides", añade este experto en neurobiología. En efecto, los científicos comprobaron que los ratones con la mutación que desactiva este canal mostraban una elevada generación de encefalinas, un péptido (una endorfinas) que actúa como analgésico natural del sistema nervioso.
Tal y como publican en Nature Communications, en una segunda fase, los científicos administraron naloxona, un antagonista de los opioides que se usa para contrarrestar una sobredosis de heroína, a varios de los ratones modificados. Todos volvieron a recuperar la sensibilidad y la graduación del dolor. Y si funciona con ratones genéticamente modificados para reproducir un trastorno humano, ¿por qué no iba a funcionar con los humanos?
Tras localizar a una mujer de 39 años que nunca ha sentido dolor en su vida, le inyectaron naloxona alternada con soluciones salinas inocuas en una serie de ensayos. Bajo los efectos del antagonista, la mujer pasó de no sentir el calor a recuperar la molesta sensación de quemazón. Descubierto el doble papel de este canal de sodio, los investigadores quieren ahora ir más allá. "Hemos solicitado una patente para combinar opioides en bajas dosis con bloqueadores de Nav1.7. Esto debería replicar la experiencia de no sentir dolor de las personas con esta rara mutación, algo que hemos comprobado con éxito en ratones no modificados", explica Wood. Esperan poder iniciar los ensayos con humanos en 2017.
Hacia un analgésico universal
"La idea es suprimir la actividad de Nav1.7 por medio de pequeñas moléculas. Al silenciar las neuronas que perciben el dolor en la periferia corporal, provocarías una interrupción de la transmisión del dolor al cerebro", comenta el profesor de la Clínica Universitaria de Jena (Alemania), Ingo Kurth. Este experto en genética funcional, no relacionado con el estudio británico, ya ha trabajado con personas analgésicas.
Al menos dos mutaciones diferentes provocan que algunas personas no sientan dolor
En 2013 secuenciaron el genoma de una niña alemana incapaz de sentir dolor. En su caso encontraron también una mutación pero en un gen diferente al del caso de la mujer británica. La pequeña tenía alterado el gen SCN11A, que codifica otro canal de sodio, el Nav1.9. El resultado en este caso no es la desactivación del canal sino la hiperactivación del sodio dentro de las neuronas hasta que pierde su carga y, por tanto, su capacidad de enviar la señal electroquímica al sistema nervioso. Y la existencia de dos mutaciones diferentes al menos complicaría el camino a un analgésico universal.
"El desafío más importante es que los fármacos contra Nav1.7 tendrían que ser específicos para su subtipo. Esto significa que solo deberían inhibir este canal pero no los otros similares canales de sodio como Nav1.1, 1.3., 1.5, etc... Ya que tendría serios efectos colaterales", advierte Kurth. Además, los posibles analgésicos deberían tener en cuenta también el gen mutado. En el caso de la niña alemana, la mutación de SCN911 hace que no sienta dolor pero, a diferencia de la mujer británica, sí sufre ataques de un dolor intenso de forma esporádica y sin mediar ninguna lesión. "Esto hace que sea extremadamente difícil como diana terapéutica", sostiene el científico alemán.
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